噬血细胞综合征是由多种潜在病变引起细胞毒T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的过度活化，产生细胞因子风暴，引起多器官高炎症反应和组织损伤的临床综合征。临床上以发热、肝脾肿大等症状以及一系列实验室指标异常(如血细胞减少、铁蛋白升高和可溶性CD25升高等)为主要特征。

噬血细胞综合征由于病因不同，通常被分为原发性和继发性两大类。

原发性噬血细胞综合征

一种常染色体或性染色体隐性遗传病，具有明确的家族遗传和(或)基因缺陷，通常于幼年发病，细胞毒功能缺陷是原发性噬血细胞综合征(HLH)的本质。目前已知的明确与HLH相关的基因有12种，根据缺陷基因的特点将原发性噬血细胞综合征分为家族性原发性噬血细胞综合征(FHL)、免疫缺陷综合征相关原发性噬血细胞综合征和EB病毒(EBV)驱动原发性噬血细胞综合征。

继发性噬血细胞综合征

与各种潜在疾病有关，是由自身免疫性疾病、感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病，通常无家族病史或已知的遗传基因缺陷。其他少见类型或由药物引起，器官和造血干细胞移植后的患者也存在发生原发性噬血细胞综合征的风险。对于未检测出目前已知的致病基因，但原发病因不明的患者仍归类于继发性原发性噬血细胞综合征。

噬血细胞综合征是一种遗传或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征。原发性噬血细胞综合征是由于遗传缺陷所导致的，具有明确的家族遗传和(或)基因缺陷。继发性噬血细胞综合征是由于自身免疫性疾病、持续性感染、恶性肿瘤或免疫抑制等多种原因造成的抗原刺激导致过度的免疫活化。

原发性噬血细胞综合征

其是一种常染色体或性染色体隐性遗传病，其发病基础是由基因缺陷引起的NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞功能减低或缺如所导致的过度免疫激活。发病机制可能是淋巴和单核因子持续产生，作为免疫应答的反应性T细胞分泌淋巴因子可活化巨噬细胞，尤其如γ-干扰素不仅能抑制造血，而且能活化巨噬细胞，而产生炎症因子所致。

继发性噬血细胞综合征

其与各种潜在疾病有关，是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病，通常无家族病史或已知的遗传基因缺陷。感染相关噬血细胞综合征是继发性噬血细胞综合征最常见的形式，包括病毒、细菌、真菌以及原虫感染等，可以表现为感染触发和(或)宿主免疫损害时的机会致病。恶性肿瘤相关噬血细胞综合征，可见于淋巴瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。另外，妊娠、药物、器官和造血干细胞移植也可导致噬血细胞综合征。

继发性噬血细胞综合征有多种诱发因素，主要包括以下几个方面：

感染

感染是继发性噬血细胞综合征最常见诱发因素，包括病毒感染、细菌感染、真菌感染以及原虫感染等。其中病毒感染是最主要的诱因，尤其是EB病毒感染。

肿瘤

以淋巴瘤为主，另外其它一些肿瘤发展到晚期时也会诱发噬血细胞综合征。

自身免疫病

如系统性红斑狼疮(SLE)、成人Still病、风湿病等。最常见的是风湿病，风湿病虽然不会导致死亡，但有些风湿病显得十分严重，原因就是有可能合并噬血细胞综合征，当合并这种疾病时，风湿病就是噬血细胞综合征的一个致病因素。

器官移植

特别是实体器官移植，例如肝移植、肾移植等，另外，造血干细胞移植(即骨髓移植)后也可能引起噬血细胞综合征。

其他

代谢性疾病、药物、妊娠都可能会诱发噬血细胞综合征。

噬血细胞综合征是一种少见病，但可以在各年龄段发病。原发性噬血细胞综合征以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性噬血细胞综合征的年发病率约为0.12/10万，80%的患者在2岁以前发病。继发性噬血细胞综合征在任何年龄均可发病，所以一般认为2岁前发病者提示原发性的可能性大，8岁后发病者则提示继发性的可能性大，2~8岁发病者则根据临床表现进行判断。

• 病毒感染、寄生虫感染者。

• 血液系统疾病如白血病者等。

• 免疫系统疾病如系统性红斑狼疮患者等。

• 长期服用免疫抑制剂者。

• 恶性肿瘤发生骨转移者。

持续性发热

发烧是最常见的症状，呈间歇性或者持续性的发烧，体温常常大于38.5℃，热型不定，可以呈波动性或间歇性的发烧。持续发热超过一周，且抗感染治疗无效。

肝、脾、淋巴结肿大

往往是呈进行性的发展，脾大更有临床意义，部分患者可以伴有黄疸。

肝炎和凝血功能障碍

各种肝炎病毒、药物性肝功能损害，均无法解释的肝功能受损，可能是因为活化的巨噬细胞导致组织浸润引起肝脾肿大、转氨酶升高和胆红素增高，并产生大量炎性细胞因子造成组织损伤，引起肝细胞功能的损害和凝血功能障碍。

血细胞减少

可出现贫血、出血等，骨穿无法解释血细胞减少的原因。

皮疹

皮疹呈多样性，可以呈全身斑丘疹，或红斑样水肿、荨麻疹样或麻疹样皮疹、脂膜炎等。

中枢神经系统受累

中枢神经系统受累，可表现抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活动障碍、癫痫、谵妄等症状。

呼吸系统受累

如咳嗽、气促、呼吸困难、肺部啰音等，肺功能受损是病情恶化的不良征兆，提示感染控制不佳，死亡率较高。

消化系统受累

可出现慢性腹泻、恶心、呕吐、腹痛等，严重者可出现消化道出血、胰腺炎等。

感染

噬血细胞综合征属于免疫功能紊乱疾病，治疗中常使用免疫抑制剂，如大量激素、环孢菌素A，易发生感染细菌、病毒、真菌、寄生虫感染等疾病，严重者可能出现败血症、感染性休克。

出血

纤维蛋白原溶解、纤维蛋白减少、血小板减少、凝血因子合成障碍，易发生严重出血状态，如颅内出血、消化道大出血。

多脏器功能衰竭

受累脏器较多见于肝脏、肺脏及心血管系统，若病情危重出现多脏器功能衰竭致死率极高。

弥散性血管内凝血(DIC)

由于血液内凝血机制被弥散性激活，促发微血管内广泛纤维蛋白微血栓沉着，导致组织和器官损伤，也可由于凝血因子的消耗引起全身性出血倾向。

噬血细胞综合征是一种进展迅速的高致死性疾病，因此及时发现HLH疑似病例并正确诊断至关重要。当患者出现持续发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的严重肝功能损伤时应当怀疑HLH的可能。同时，在此基础上合并铁蛋白的显著升高也具有强烈的提示意义，对疑似患者应及时就医完善与HLH诊断相关的检查。

• 出现持续发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的严重肝功能损伤等情况下，需要在医生的指导下进一步检查。

• 在体检或其他原因验血时发现血细胞减少时，应及时就医。

• 已经确诊噬血细胞综合征的患者，若出现感染、脾脏肿大，甚至淋巴结、皮肤、胃肠道、骨骼及中枢神经系统等受累，应立即就医。

• 大多患者优先考虑去血液病科就诊。

• 若患者年龄≤14岁，可就诊于儿科。

• 若出现严重腹痛、颅内出血严重的感染、肺炎等，也可分别就诊消化科、神经内科、呼吸内科、感染科等科室。

• 出现发热有多久了？最高体温多少？有没有伴有畏冷、寒战？

• 身上有没有出现出血点或疹子？什么时候出现的？

• 最近有没有出现咳嗽、咳痰等感染情况？

• 既往有无其他的病史？

• 家族有没有出现类似疾病？

体格检查

噬血细胞综合征可引起全身多个系统的问题，需进行全身的查体，包括神经系统、呼吸系统、心血管系统的体格检查以及淋巴结、肝脾的触诊等检查。

血常规检查

血细胞减少(累及外周血两系或三系)：血红蛋白<90g/L(小于4周的婴儿：血红蛋白<120g/L)，血小板<100×10^9/L，中性粒细胞<1.0×10^9/L且非骨髓造血功能减低所致。

生化检查

高甘油三酯血症

高甘油三酯血症是HLH的诊断标准之一，甘油三酯>3mmol/L或高于同年龄的三个标准差。

肝功能异常

以转氨酶升高、乳酸脱氢酶(LDH)升高和胆红素升高为主要表现。

血清铁蛋白升高

高血清铁蛋白是HLH的诊断标准之一，铁蛋白≥500μg/L。铁蛋白是由激活的巨噬细胞分泌的，是监测疾病的良好指标。

凝血功能

可发现凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原可明显降低，D-二聚体可升高。其中低纤维蛋白原血症是HLH的诊断标准之一，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的三个标准差。

骨髓象检查

早期可表现为正常增生骨髓象，后期可表现单核、巨噬细胞增多，骨髓涂片中岀现体积较大的噬血组织细胞，吞噬物为形态完整的白细胞，有核红细胞，成熟红细胞及血小板，亦可为不完整的细胞及细胞碎片等，碱性磷酸酶染色阳性率及积分正常或增高，在骨髓涂片中找到噬血细胞是诊断的重要依据。

组织病理检查

在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞有助于噬血细胞综合征的诊断。

免疫学检查

可出现NK细胞数量及功能的降低，细胞因子可溶性CD25、γ-干扰素、肿瘤坏死因子增多；抗核抗体阳性和抗人球蛋白试验可呈阳性；EB病毒及其他病原学的检查可呈阳性，其中EB病毒感染在临床中最为常见；基因测序确定HLH相关缺陷基因是诊断原发性HLH的金标准，目前是明确病因的重要手段。

影像学检查

胸片可见间质性浸润；CT可发现脑部钙化；晚期头颅CT或MRI可有陈旧性或活动性感染、脱髓鞘、出血、萎缩或(及)水肿等表现。

脑脊液检查

脑脊液中蛋白质升高(＞35g/L)。中等量细胞增多(5~50×10^6/L)，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，很少有噬血细胞。即使有脑炎的临床表现，脑脊液亦可能正常。

根据噬血细胞综合征(HLH)-2004诊断标准，当符合以下两条标准中任何一条时可以诊断：

分子诊断符合噬血细胞综合征

在目前已知的噬血细胞综合征相关致病基因，如PRF1、unc13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等发现病理性突变。

符合以下8条指标中的5条

• 发热体温>38.5°C，持续>7天；

• 脾大；

• 血细胞减少(累及外周血两系或三系)：血红蛋白<90g/L，血小板<100×10⁹/L，中性粒细胞<1.0×10⁹/L且非骨髓造血功能减低所致；

• 高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差；纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；

• 在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；

• 血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/L；

• NK细胞活性降低或缺如；

• sCD25升高。

噬血细胞综合征需要鉴别的疾病主要有以下几种

急性白血病

肝脾肿大、发热和全血细胞减少与急性白血病的临床特点有相似之处，可以通过骨髓检查、白血病免疫表型等相关检查明确。

朗格汉斯组织细胞增生症

朗格汉斯组织细胞增生症也会出现肝脾肿大、发热和全血细胞减少，需要进行鉴别。根据活检标本的组织病理学特征可作出朗格汉斯细胞组织细胞增生症的诊断。ATP酶、S-100蛋白、a-D甘露糖酶、花生植物促凝集素受体和弹性蛋白进行的免疫化学染色检查，可呈阳性反应。

原发性血细胞综合征

原发性噬血细胞综合征与获得性噬血细胞综合征在诊断时容易混淆。原发性噬血细胞综合征常可并发细菌、病毒等感染，这与感染相关性噬血细胞综合征在诊断上容易混淆。鉴别的关键在于明确是否存在相关基因的缺陷。

噬血细胞综合征的治疗分为两个方面，一方面是诱导缓解治疗，以控制过度炎症状态为主，达到控制噬血细胞综合征活化进展的目的。另一方面是病因治疗，以纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病为主，达到防止噬血细胞综合征复发的目的。

• 噬血细胞综合征患者常常合并感染和多脏器功能的受累，支持治疗的准则应与正在进行造血干细胞移植患者的标准相似，包括预防卡氏肺孢子虫肺炎及真菌感染、静脉补充免疫球蛋白和防范中性粒细胞减少症。任何新出现的发热，需考虑噬血细胞综合征复发以及机会性感染的可能，并经验性广谱抗生素治疗。

• 患者由于血小板减少和凝血功能异常，自发性出血的风险很高，治疗期间的目标是将血小板计数维持在50×10^9/L以上。对于大量出血或血小板低下患者应输注血小板、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物，必要时需要补充活化Ⅶ因子。重组人血小板生成素(rhTPO)也可在噬血细胞综合征治疗期间用于提高血小板计数水平。

• 患者因为炎症反应及化疗药物的药物毒性损害可能出现各脏器损伤，需密切监测脏器功能，若出现脏器功能衰竭时，应及时处理，对症治疗。

诱导治疗

目前广泛应用的标准治疗方案是HLH-1994或HLH-2004方案，由国际组织细胞协会分别于1994年制定，2004年修订。HLH-1994的8周诱导治疗包括地塞米松、依托泊苷(Etoposide，VP-16)，以及鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-2004是基于HLH-94的重新修订，将环孢霉素提前至诱导期与VP-16同时使用。根据HLH-1994和HLH-2004治疗方案的前瞻性临床研究结果和国际组织细胞协会的最新意见，推荐在HLH诱导治疗期使用HLH-1994方案。

挽救治疗

初始诱导治疗后的2~3周应进行疗效评估，对于经初始诱导治疗未能达到部分应答及以上疗效的患者建议尽早接受挽救治疗。关于HLH的挽救治疗，国内外尚无统一的推荐方案。综合目前各临床试验的研究结果和药物在我国的上市情况，推荐下列挽救治疗方案：

DEP或L-DEP联合化疗方案

DEP方案是一种由多柔比星脂质体、VP-16和甲泼尼龙组成的联合化疗方案。病情缓解后积极过渡到原发病治疗或造血干细胞移植。对于难治性EBV-HLH，可在DEP方案的基础上加用培门冬酶或门冬酰胺酶。培门冬酶或门冬酰胺酶使用的间隔时间为一个月，即可以采用L-DEP和DEP交替的化疗方案。

混合免疫治疗(HIT-HLH)

抗胸腺细胞球蛋白(ATG)+地塞米松药物治疗。

维持治疗

若患者在诱导治疗的减量过程中无复发表现，并且免疫功能恢复正常，且没有已知的HLH相关基因缺陷，可在8周诱导治疗后停止针对HLH的治疗。符合异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)指征的患者应尽早进行。对于暂时不能进行allo-HSCT的原发性HLH患者，根据HLH-94方案，维持治疗为地塞米松加依托泊苷。对于继发性HLH患者应在HLH诱导治疗后病情得到有效控制同时，应积极针对原发病治疗。

CNS-HLH治疗

对有中枢神经系统受累证据的患者，病情允许时应尽早给予鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松(MTX/Dex)。每周鞘内注射治疗需持续到中枢神经系统(临床和CSF指数)恢复正常至少1周后。

该病一般无需手术治疗。

噬血细胞综合征目前尚不能完全治愈。

应用化疗预后大大改善，有的患者存活9年以上，部分噬血细胞综合征通过规范化治疗可以有效控制。

该病患者应1~2周到医院检查血常规、生化、骨髓象等，如有不适症状及时到医院就诊。

建议噬血细胞综合征患者正常均衡饮食，以清淡、易消化食物为主，适当补充蛋白质类物质，多吃新鲜的蔬菜、水果，禁忌生冷、辛辣食物，注意膳食平衡。

噬血细胞综合征患者护理应注意休息，避免劳累，适量运动，合理饮食。HLH常伴有发热，应合理利用物理降温、药物降温等方式控制体温。同时需保持良好心态，缓解心理压力，积极对抗疾病。

病情观察

• 注重生命体征的监测，观察体温的变化并准确记录。

• 密切观察患者有无出血表现，如出血点或出血斑、口腔血泡、鼻腔出血、经量增多等。尤其注意有无颅内出血的表现，如头痛、烦躁不安或嗜睡、喷射状呕吐、两侧瞳孔大小不等、对光反射迟钝等。

预防感染

• 每天开窗通风2次，每次不少于30min，以保持病房的空气新鲜；紫外线消毒每天1次，以保持室内空气的洁净；维持环境清洁，避免或减少探视。定时洗澡更衣及更换床上被褥，保持皮肤清洁，戴口罩预防呼吸道感染。

• 化疗期间做好保护性隔离，预防医院感染。

发热的护理

• 对于发热的患者，要注意补充足量的水分。如体温超过39℃，可给予物理降温或遵医属给予退热药物。退热时患者常常大量出汗，应及时擦拭以减少汗液对皮肤的刺激，并适当经口或静脉补充水分。

• 监测体温变化，每日测体温4～6次，以及早发现感染征象。

出血的护理

• 出血也是噬血细胞综合征常见症状。常表现为皮下出血点、瘀斑、口腔牙龈出血、鼻出血、黑便等。如有出血症状应及时对症处理，以减轻出血症状，必要时可以给予促血小板生成素或静脉输注血小板等。

化疗药物护理

• 在化疗过程中应注意避免药物外渗，按时足量使用止吐药物以减轻胃肠道反应。化疗药物外滲会导致组织坏死和血栓性静脉炎形成，使用前应先输注生理盐水，确保输液通道通畅有回血、局部无红肿疼痛后方可使用。

• 指导患者多休息，以减少消耗。

药物护理

• 大剂量激素使用的护理：本病在治疗过程中会使用大剂量激素调节免疫功能，在使用激素的过程中要注意观察激素不良反应，如高血压、高血糖、骨质疏松、感染、满月脸、向心性肥胖等，并向患者做出指导。遵医嘱按时按量服用激素，不允许随意停药、减药、漏服等，以避免肾上腺危象的发生。

• 如需口服环孢素，应饭后服用以减轻胃肠道反应。

定期到医院监测、随访，在家时监测体温、心率、血压等病情，做到及时发现病情加重情况，如有不适情况及时就诊。

因噬血细胞综合征病情重、治疗难度较大，患者心理负担重，往往有恐惧心理。加之治疗过程长，花费大，也给患者及家属带来较大的心理压力。因此做好患者及家属的心理护理对促进疾病恢复、保证治疗护理工作的有序进行有重要意义。

• 不可中断治疗，定期到医院检查及化疗。

• 出现不适症状，及时与医生沟通，以便控制或缓解症状以及调整化疗方案。

• 不要自行服用不合法的“抗癌药物”，不随意服用中药、保健品等，需在正规医院购买药物。

• 定时到医院监测，如有不适及时就诊。

由于噬血细胞综合征的病因尚不明确，因此尚无有效的预防措施。建议加强体检，规律作息，能在一定程度上预防疾病发生。

建议一年进行一次体检，如家族中有噬血细胞综合征患者，应时常关注自身是否出现相关症状。

• 健康饮食，规律作息，定期适量运动，保持良好心态，提高自身免疫力，也可在一定程度上预防疾病发生。

• 发现血象异常或出现持续性发热、肝脾肿大等不适，及时就诊。