致死性肝内胆汁淤积综合征又称Byler病，是一种多发生于新生儿时期的少见的胆汁分泌机制缺陷而引起的罕见遗传性疾病。经常表现出肝内胆汁淤积的体征和症状，如瘙痒、鼻出血、吸收不良、腹泻、烦躁不安等症状，治疗主要为对症治疗，积极治疗后有治愈的病例。

致死性肝内胆汁淤积综合征系ATP8B1基因突变引起的罕见的常染色体隐性遗传，本病比较罕见，好发于新生儿。

常染色体ATP8B1基因主要负责产生和胆汁代谢有关的蛋白，当基因发生突变的时候，会使体内胆汁代谢流程发生异常变化，从而引起胆汁淤积。

国外文献估计致死性肝内胆汁淤积综合征的发病率大概为1/10万至1/100万，男女间无明显差异，目前我国尚缺乏关于本病发病率的大样本多中心流行病学调查数据。

新生儿

父母经过基因检测提示双方都携带ATP8B1突变基因时，孩子有可能患有该疾病。

黄疸

最初典型临床表现为反复出现的黄疸，黄疸持续不退，逐渐加重。变现为全身皮肤、黏膜、眼睛巩膜以及其他组织和体液颜色变黄。

皮肤瘙痒

表现为较重的皮肤瘙痒，常随皮肤黄染的程度加重而加重。皮肤瘙痒症状使患儿非常痛苦，严重者可影响夜间睡眠。查体皮肤可见抓痕，最初出现于眼部和耳部，一般在四肢伸面和背部侧面最严重。小于6月龄的患儿因神经通路尚未发育完全，尚不能搔抓，瘙痒不易发现，但瘙痒患儿较烦躁，夜间睡眠差。

吸收不良、发育迟缓

胆酸是一种消化液的重要成分，可保证脂类食物能被消化、吸收。该疾病患者因胆酸代谢异常，使脂类食物不能消化、吸收，进而出现喂养困难，患儿较同龄儿童身高、体重增长缓慢。

腹泻

由于患儿不能正常消化、吸收脂类食物，出现脂肪泻，表现为粪便恶臭，颜色变淡。

鼻出血

该疾病患儿常常在鼻部受到碰撞，或者揉捏后鼻部后出现，出血量一般较大，此时止血较困难。

烦躁不安

患儿常因皮肤瘙痒的症状导致情绪烦躁，哭闹不安。

骨龄延迟、佝偻病

患儿可能出现前囟门闭合晚于同龄儿，出现方颅、出牙迟、胸部两侧肋骨与肋软骨交界处呈钝圆形隆起、脊柱及四肢可向前后或侧向弯曲、腕及踝部异常膨大、X型腿或O型腿等表现。

眼干

患儿眼泪量少，因为眼睛干涩，可能会经常有揉眼睛动作。

听力下降

患儿听力较差，对外界声响如铃铛声、鞭炮声，不能做出好奇、害怕哭闹等应有的回应。

本病有可能会导致肝肿瘤、胆囊结石、肝脂肪变性、肝硬化、肝衰竭、胰腺炎、心血管疾病等并发症，其原因可能是由于循环中的高浓度胆盐所致。

当致死性肝内胆汁淤积综合征患者，出现与胆汁淤积相符的体征和症状，应及时就诊儿内科，并做一般体格检查、血常规、基因测序等检查确诊。本病还应与胆道闭锁等其他疾病相鉴别。

出现以下情况应及时就医

患者经常表现出与胆汁淤积相符的体征和症状，如反复发作性黄疸、皮肤瘙痒、烦躁不安、喂养困难、发育缓慢、腹泻、鼻出血、佝偻病、干眼症、听力下降、肝脾肿大等应及时就医。

出现以下情况应立即就医或拨打120

患者在皮肤、黏膜黄染，及瘙痒症状加重后，突然出现意识不清。

• 此病好发于新生儿，常于1岁以内起病，优先考虑到儿科就诊。

• 若患者疾病进展到肝肿瘤等需要外科干预情况时，可就诊于肝胆外科。

• 因为什么来就诊的？

• 有家族遗传病史吗？

• 是否有以下症状？(如皮肤瘙痒、发育不良、烦躁不安等症状)

• 有做过什么检查吗？

• 既往有无其他的病史？

体格检查

评估患儿基本生命体征，是否存在营养不良，生长缓慢，骨骼发育不良等问题。医生可以通过测量患儿的身高、体重、头围、胸围、牙齿生长情况等判断。

血常规

排除引起新生儿黄疸的其他原因--溶血性黄疸。

尿常规

通过尿常规的检查，检测尿中胆红素的含量，以此辅助判断是否患有此病。

大便常规

该病患儿常因脂质代谢异常出现脂肪泻，通过化验患儿粪便，评估是否患有脂肪泻。

凝血功能检查

该病患儿脂质代谢异常，导致脂溶性维生素K缺乏，常会出现出血后凝血时间延长，通过化验凝血功能，判断是否凝血功能受损。

肝脏超声

无创检查，通过超声检查明确是否有胆道疾病，如胆道闭锁、肝外胆道阻塞等。

肝功生化指标

注重以下几项指标的改变如，血清总胆红素、结合胆红素、尿胆红素、凝血酶原时间。血清总胆红素增高，以结合胆红素增高为主，血清碱性磷酸酶升高，γ-谷氨酰转移酶降低/升高以及胆汁酸升高，胆固醇和脂蛋白X升高，凝血酶原时间延长，尿胆红素阳性。

磁共振胰胆管造影

利用胆汁和胰液含有大量自由水，其显著长于周围组织的T2弛豫时间的特点，采用重T2加权突出显示前者的信号，并通过MIP(最大信号强度投影)获得类似ERCP或PTC的图像，从而发现胆道梗阻情况。

肝活检

为一有创检查，取出的肝组织作形态学检查时进行必要的特殊染色、组织生化检测及特殊细胞学检查等，可明确或提高诊断性。

基因测序

该疾病诊断的“金标准”，通过抽取患者血液标本，进行基因测序，来判断是否发生基因突变。该疾病主要为常染色体上ATP8B1。

• 婴儿时期，出现反复发作性黄疸伴脂肪泻，肝脾肿大，佝偻病及侏儒症时，应考虑本征。

• 通常为患者进行辅助检查，如血常规、尿常规、大便常规、凝血功能、肝功能、肝脏超生、肝组织活检等检查。基因测序是诊断该疾病的“金标准”。结果多为血清总胆红素增高，以结合胆红素增高为主，血清碱性磷酸酶增高，胆固醇正常或减低，凝血酶原时间延长；尿胆红素阳性；大便有脂肪球等。

胆道闭锁

先天性胆道闭锁是一种肝内外胆管出现阻塞，并可导致淤胆性肝硬化先天性胆道闭锁而最终发生肝功能衰竭。通常以超声检查、MRCP检查能相鉴别，胆道闭锁超声检查可以显示胆囊萎瘪或缺如，进食后体积无明显变化、肝脏表面不光滑、肝脏纤维化程度异常升高等胆道先天功能不全致闭锁发生胆汁淤积。

胆总管结石

胆总管结石是指位于胆总管内的结石，大多数位胆色素结石或以胆色素为主的混合结石，好发于胆总管下端，其形成与胆道感染、胆汁淤积、胆道蛔虫密切有关。胆管结石易发生感染及胆汁淤积，与本病相鉴别时，辅助检查如MRCP及CT检查中可显示表达高信号的结石。

致死性肝内胆汁淤积综合征治疗主要为对症治疗，本病临床表现多样，根据疾病进展阶段不同，其治疗包含药物治疗和外科手术干预。治疗周期根据病情而定，1~2个月或者长期间歇性治疗。

保肝药物

该病患者因肝功能受损，胆汁淤积严重，通过药物来保护干细胞，缓解黄疸症状。包括以下药物。

熊去氧胆酸(UDCA)

一线治疗方法是使用熊去氧胆酸(UDCA)进行医疗管理。这种次要的胆汁酸具有许多益处，包括逆转胆汁酸积累引起的肝毒性，增加线粒体完整性和降低胆汁淤积的程度。

利福平

被认为是通过FXR相关机制来上调特定的解毒酶。

苯巴比妥

通过诱导CYP酶的能力长期以来一直用于治疗新生儿高胆红素血症。

脂溶性维生素治疗

该病患者脂质代谢异常，导致机体脂溶性维生素缺乏，可适当补充脂溶性维生素，以维持患者正常生长发育，营养需求，例如维生素A、维生素D、维生素E、维生素K及中链脂肪酸等。

胆汁转移手术

最常见的类型是胆汁转移手术，无论是内部的还是外部，以防止胆汁酸的肝肠循环并减少这些酸的积累以减轻患者的瘙痒症。外部转移可形成将胆囊连接至腹部皮肤的导管，并形成永久性的气孔。在许多情况下，可将高达百分之五十的胆汁流量从肝肠循环中转移出来，从而减轻许多不利影响。除了患者可以缓解症状外，外部转移程序甚至可以帮助改善肝细胞功能，减慢甚至逆转疾病的进展，延长移植时间，从而延长了许多患者的生命。

回肠旁路手术

在这种类型的手术中，小肠的远端15％通过与结肠的吻合术绕开，结肠是发生胆汁酸肠肝循环的大部分区域。通常在先前进行过胆囊切除术的患者中使用，但其长期疗效仍未知，并且患者似乎经常在手术的第一年出现复发症状。

肝移植

许多患者的症状最终都会复发，甚至对药物管理，转移程序或两者的结合都难以治愈。这些患者或患有终末期肝病的患者通常会被转介进行肝移植。

本病通过积极治疗可以治愈。

本病患者接受治疗可对自然寿命没有太多影响，若不接受正规治疗，疾病可迅速发展至肝硬化、肝功能衰竭，并发胰腺炎、心血管疾病，最终导致患者死亡。

有的患者会出现吸收不良、发育不良、复发性胰腺炎、腹泻、感音神经性听力损害、慢性咳嗽或喘息、甲状腺功能低下、门静脉高压症的后遗症等。

本病患者应至少每6个月复查血清总胆红素、结合胆红素、血清碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移等，每年做肝脏超声检查。

致死性肝内胆汁淤积综合征的患者发育严重滞后，应停母乳，防止吸收不良，进而引起脂肪泻。

患儿若生长发育严重滞后，应停母乳，引入强化中链脂肪酸特殊配方奶粉喂养。母乳富含长链脂肪酸，长链脂肪酸需要胆汁乳化后形成乳糜微粒，经淋巴系统进入血液循环，胆汁淤积导致长链脂肪酸吸收不良，进而引起脂肪泻。

致死性肝内胆汁淤积综合征患者护理过程中，应注意保持病室环境安静整洁，减少探视人员以免加重患儿疲乏。平时应注意监测患儿黄疸的变化，使用熊去氧胆酸时不可随意减量，手术后注意观察伤口情况。

• 胆汁淤积患儿可出现疲乏，严重降低生活质量。患儿年龄较小，无法表达主观感受，应指导家长保持病室环境安静整洁，减少探视人员，为患儿提供利于休息的环境，同时保证患儿充足的营养摄入，以免加重患儿疲乏。

• 该类疾病患儿皮肤瘙痒症状明显，需要将患儿剪平指甲，戴手套以防抓破皮肤，造成皮肤感染。在患儿淋浴后涂抹润肤露，或在四肢皮肤未破损处进行冷毛巾湿敷，均可缓解瘙痒症状。

• 本病需要长期服用药物治疗，但患儿一般年龄较小，此时家长应耐心看护，遵医嘱帮助患儿规律用药，切勿漏服、少服等影响治疗效果。

平时应注意监测患儿黄疸的变化、大小便的颜色、精神状态等情况，出现异常时及时就诊，以免病情恶化。

• 熊去氧胆酸能促进胆汁排泌，减轻淤积的胆汁对肝细胞毒性作用，不可随意停药或减量。

• 术后因留有外露的引流口，需要注意患儿不要压迫此处，保持引流口清洁干净，避免引流管脱落、堵塞、感染。

致死性肝内胆汁淤积综合征无有效预防措施，但合理的遗传咨询、加强孕妇保健是减少本病的有效措施。对疑似高危患儿，可以早起进行基因检测。

• 对有家族相关性疾病遗传病史的孕妇早期进行产前诊断及遗传咨询。

• 对疑似高危患儿早期进行基因检测，明确诊断。

致死性肝内胆汁淤积综合征是常染色体隐性遗传，无有效预防措施。