希佩尔-林道综合征是临床罕见的具有遗传倾向的良、恶性肿瘤综合征，是由VHL基因突变引起的常染色体显性遗传病。表现为全身的良、恶性肿瘤症候群，临床表现多样，常以中枢神经系统或视网膜血管母细胞瘤为首发症状，而其他系统病变容易漏诊或误诊。

希佩尔-林道综合征病因明确，是属于一种常染色体显性遗传疾病，主要病因是染色体的VHL基因突变引起，且该基因呈显性遗传，好发于有遗传因素的人群，无明显诱发因素。

VHL基因的丢失或突变

患者体内的VHL基因丢失或突变，可导致VHL蛋白不能正常合成，影响血管的正常生长，从而导致肿瘤的发生。

VHL基因甲基化失活

DNA甲基化可引起染色质结构、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。DNA的甲基化可引起基因的失活，从而导致肿瘤的发生。

希佩尔-林道综合征属于遗传性疾病，人群发病率为1/40000~1/35000，无性别差异，具有多中心性、多肿瘤学及家族遗传性特点，4%~15%偶发，平均发病年龄为26.3~30.9岁。

直系亲属中有人患过希佩尔-林道综合征，其发生希佩尔-林道综合征的风险会上升，进行基因检查可筛出。

• 当病变发生在视网膜上，可见最早、最常见的表现为视力下降，看不清东西。

• 当病变发生在中枢神经系统上，常见患者有颅内压增高症状，包括头痛、呕吐、视乳头水肿及视力减退、颈强直等，有时还可出现后背痛、说话不清、流涎，部分患者还可有不同程度的偏瘫、偏盲等体征。

• 当病变发生在胰腺上，可出现腹泻、脂肪泻等表现，每日排便在3次以上，粪便多为油脂状或泡沫状，常浮于表面，多有恶臭。

• 当病变发生在肾脏上，可出现血尿、持续性腰疼、腹部包块。

• 当病变发生在肾上腺可表现为血压升高、心悸。

癫痫

希佩尔-林道综合征患者的脑部受到影响时，可表现为突发意识丧失或全身强直和抽搐的症状。

智力低下

患者的大脑受到损害，部分会出现认识活动以及心理活动的持续性障碍。

失明

希佩尔-林道综合征表现为视网膜病变时，可出现青光眼、白内障、甚至是眼球萎缩，从而导致视力完全丧失。

恶病质

希佩尔-林道综合征患者常出现各种恶性肿瘤，会导致患者营养不良，在疾病晚期表现为极度消瘦、贫血、无力、完全卧床、极度痛苦、全身衰竭等症状。

希佩尔-林道综合征属于常染色体显性遗传病，当患者出现视力下降症状时要及时到眼科就诊，通过基因检查、眼底血管荧光造影检查、病理学检查、影像学检查、结合多发视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤的表现可对本病进行诊断，但要注意本病要与淋巴瘤或白血病全身多系统浸润疾病相鉴别。

• 对于有遗传高风险因素的患者，需要在医生的指导下进一步检查。

• 对于出现视力下降、头痛、腹泻、腰痛、心悸等症状的患者，应及时就医。

• 出现抽搐、智力低下、极度消瘦、贫血等症状的患者应立即就医。

• 大多患者出现眼部症状时优先考虑去眼科就诊。

• 若患者出现头痛、呕吐、视乳头水肿等颅高压症状时，可到神经内科就诊。

• 若患者出现其他内脏的肿瘤性改变时可到肿瘤科就诊。

• 以前有没有进行过基因筛查？

• 目前自身都有什么症状？

• 家里有没有人出现了相似的症状？

• 既往有无发生其他疾病？

眼底血管荧光造影检查

眼底的血管瘤体及其周围出现荧光素的渗漏，可观察到强荧光团块。

基因检查

应用二代测序，可以检测出患者的染色体3p25-26区的VHL基因发生了突变，能明确诊断。

病理检查

常符合血管母细胞瘤的病理学特征，可见肿瘤组织由丰富的血管和血窦构成，增生血管间为增生的网状细胞，呈梭型、多边型或椭圆型，大部分胞浆呈泡沫状。瘤组织内可见砂粒体、钙化、变性星形细胞或圆形泡沫细胞。血管间尚可见增生胶质细胞、胶质纤维，淡红色纤维素样渗出和片状出血。

影像学检查

超声检查

发现中枢神经系统血管网状细胞瘤的患者应常规行腹部及其他器官的超声检查明确有无希佩尔-林道综合征，可发现肾脏、胰腺、肾上腺、附睾等特征性囊肿或肿瘤病变。

CT检查

当为混合性病变时，表现为大囊肿伴壁结节影，壁结节常为等高密度，囊性部分为低密度，增强时囊壁及壁结节明显强化；完全实性病变者平扫CT呈等密度而不易被发现，增强扫描时可有明显强化。

MRI检查

中枢神经系统肿瘤T1加权像呈等信号到低信号，T2加权像上肿瘤呈高信号。增强T1加权像上肿瘤呈高信号(T1是检查中枢神经系统肿瘤最敏感的方法)。

希佩尔-林道综合征可通过家族疾病史、不同病变部位的临床表现以及相关检查结果确诊。

• 直系亲属中有人患过希佩尔-林道综合征。

• 出现视力下降、头痛、呕吐、腹泻、血尿、腰痛、心悸、抽搐、智力低下、极度消瘦、贫血等表现。

• 通过基因检查，应用二代测序，可以检测出患者的染色体3p25-26区的VHL基因发生了突变，能明确诊断。

希佩尔-林道综合征患者目前没有方法可以改变其基因突变，仅可对患者出现的相应症状进行药物控制，如使用长效α受体阻滞药和利尿剂，同时还需要对患者具体情况长期观察并根据肿瘤的情况进行切除手术。

长效α受体阻滞药

当患者有嗜铬细胞瘤的表现时，应立即用药物进行控制，以防出现高血压急症，主要用药包括酚苄明和哌唑嗪。

利尿剂

对于希佩尔-林道综合征出现肾上腺肿瘤出现醛固酮症的患者，可应用螺内酯、氨氯比咪等利尿剂，使血钾和血压恢复正常。

抑制直肿瘤生长药物

常用的几类药物有血管内皮细胞生长因子，如贝伐单抗；酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、阿西替尼；雷帕霉素靶蛋白抑制剂，如替西罗莫司、依维莫司。

切除术应根据希佩尔-林道综合征患者出现肿瘤的部位、病变范围、程度，以及患者的具体情况决定。如血管母细胞瘤可以选择将影响到脑或是脊髓的肿瘤直接切除掉；嗜铬细胞瘤、肾上腺肿瘤在充分做好术前准备和术后护理后，宜行手术切除。

放射治疗适用于无法切除的肿瘤或者是切除术后，如在血管母细胞瘤中，若无法完整切除或是表现为固体状肿瘤，可以用放射治疗减少囊状液的量。

目前尚未有治疗方法能逆转基因异常，因此无法治愈希佩尔-林道综合征。

希佩尔-林道综合征患者的平均生存年龄小于49岁。

希佩尔-林道综合征一经发现，需长期观察，至少每1个月复查一次眼底检查和超声检查，病情稳定者可逐渐延长复查时间。

希佩尔-林道综合征患者无需特殊饮食，保证患者的营养需求，增强抗病能力，注意营养均衡，有利于提高治疗效果。

希佩尔-林道综合征患者的护理应注意心理护理，宣传健康教育，关注患者疼痛情况，采取手术治疗的患者应注意术后伤口的护理以及合理运动。

用药护理

遵医嘱使用药物，按时按量服用，不可擅自增减药量，出现恶心、呕吐等不良反应及时告知医生。

卫生护理

患者保持口腔卫生，保证每日两次口腔护理，进食物后要漱口，同时要做好个人生活护理，尤其是肛周和外阴部。

术后护理

保持伤口清洁干燥、尽量避免洗澡，可用毛巾擦浴，避免感染。

运动护理

术后第一天需卧床休息，避免下床走动，之后可以逐渐增加活动量，1个月内不可剧烈活动。

在参与治疗的过程中，需要积极的和希佩尔-林道综合征患者进行有效的心理沟通，解除患者的精神负担和心理压力，积极的配合治疗。提高治疗质量，延长患者的生存时间。

放射治疗患者应注意严格按照医嘱执行，做好放射治疗的心理准备；照射野画线不可抹掉，照射野内不可以贴胶布、涂抹药膏，被照射过的皮肤应避免暴晒。

希佩尔-林道综合征患者主要是因为基因突变导致，所以进行早期筛查来达到早期诊断，有利于早期干预、延长患者生存时期。同时需要针对基因突变的高危因素进行预防措施，还可进行患病父母的遗传咨询和产前诊断来预防疾病的发生。

对于家庭成员中有患过此病的高危人群应在生后即行基因检测来进行筛查。

孕妇保健

已知希佩尔-林道综合征与基因突变密切相关，由此孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，尽可能预防病毒感染等。

遗传咨询及家族调查

希佩尔-林道综合征是一种常染色体显性遗传疾病，所以可以进行遗传咨询及家族调查，如果发现直系亲属有过人患过此病，应在小儿出生开始就仔细观察有无视网膜疾病发生，生后即行基因检测来明确诊断，及时治疗。

产前诊断

对高危夫妇行胚胎植入前进行基因检测，可进行羊水穿刺和采取胎儿血标本分析进行产前诊断。