移植物抗宿主病是指当免疫缺陷个体接受供体的具有免疫活性的淋巴细胞，且受体又不能将其排斥时，发生供体免疫活性淋巴细胞抗受体的反应，临床表现为主要累及皮肤、胃肠道和肝脏的反应，表现为移植术后出现皮肤斑丘疹、黄疸、恶心呕吐、腹泻、黏膜糜烂等症状。移植物抗宿主病常用的治疗方法为药物治疗和体外光疗，该病一般无法治愈，以改善症状为主。

根据移植物抗宿主病发生的时间，在移植后100天之内或之外，传统分为急性和慢性两类。

• 急性移植物抗宿主病，是供者T细胞识别不匹配的宿主多态性HLA后，而发生的免疫应答。急性移植物抗宿主病亚型包括经典型、迁延/复发/迟发型。急性移植物抗宿主病的典型征象，一般出现在清髓性异基因造血干细胞移植后20~40天。

• 慢性移植物抗宿主病，也由供者T细胞引发，但是参与应答的抗原特性、细胞类型、发生机制尚未明确。慢性移植物抗宿主病亚型包括经典型和重叠综合征。慢性移植物抗宿主病一般发生于移植后3个月以上(常在100天左右)。

移植物抗宿主病的主要病因在于移植物有免疫活性的同时缺少宿主同种抗原、宿主缺乏有效的免疫应答等，移植物抗宿主病好发于接受无关供者、多次妊娠女性供者的老龄受者、具有急性移植物抗宿主病诊断史的人群、接受移植前服用过皮质激素的人群。

供者因素

• HLA的相容性：HLA差异是引发急性移植物抗宿主病的主要因素。HLA抗原不和的程度越大，移植物抗宿主病反应越重。

• 性别不合：特别是当女性供给男性后，男性受者易发生急性移植物抗宿主病。

• 异基因免疫性：多由妊娠或输血造成，使供者致敏，受者易发生急性移植物抗宿主病。

• 干细胞的来源：脐血来源的干细胞发生移植物抗宿主病比骨髓及外周血干细胞低，外周血干细胞易发生慢性移植物抗宿主病，而急性移植物抗宿主病的发生并不多。

• 年龄：供者的年龄越大，发生移植物抗宿主病的可能性越大。

• 有学者提出，有核细胞输入得越多，发生急性移植物抗宿主病的机会越大。

• NK细胞的同种异体反应：在HLA半相合的移植中，供者对受者的NK细胞胞的异基因反应可以减轻移植物抗宿主病。

• 临床资料证实，在半相合和无关供者异基因移植过程中，供者NK细胞KIR与受者KIR配体之间不匹配移植组移植物抗宿主病发生率显著下降。

受者因素

• 预处理：应用的化疗和放疗剂量越大，急性移植物抗宿主病越重。

• 移植物抗宿主病的预防：方案不同，发生移植物抗宿主病的几率不同。

• 年龄：受者年龄越大，急性移植物抗宿主病的发生越多、越重。

• 病毒与细菌感染：巨细胞病毒感染、肠道的细菌感染易发生急性移植物抗宿主病。

• 遗传素质：有学者提出有色人种比高加索人种易发生急性移植物抗宿主病。

• 移植后针对疾病残留和复发而早期撤除免疫抑制剂和应用供者淋巴细胞输注，可促使移植物抗宿主病发生率增加。

接受移植术的患者需要持续服用免疫抑制剂，持续处于免疫低下。此时发生细菌或病毒感染可诱发移植物抗宿主反应。

移植物抗宿主病可分为急性和慢性，因移植种类不同而发病率在10%~80%不等，平均约为40%，有明显临床征象的急性移植物抗宿主病(Ⅱ~Ⅳ度)的发病率为35%~70%，慢性者发生率低于急性。

移植物抗宿主病非传染病，无传播途径。

• 接受无关供者、多次妊娠女性供者的老龄受者：无关供者及多次妊娠的女性供者的移植物可缺少宿主带有的同种抗原，老龄受者本身免疫低下，故此类人群好发移植物抗宿主病。

• 具有急性移植物抗宿主病诊断史的人群。

• 接受移植前服用过皮质激素的人群。

急性移植物抗宿主病的临床表现

主要累及皮肤、胃肠道、肝脏。

• 手掌、脚底的皮肤斑丘疹，常为急性移植物抗宿主病的先发征象。最初为轻微的弥漫性红色斑疹或丘疹，有痒感。皮损可伴有痒觉、痛觉，随之波及颜面乃至全身皮肤。严重者形成水疱或发生表皮剥脱。若病情得不到控制，可演变为麻疹样或猩红热样损害，甚至剥脱性皮炎或中毒性大疱表皮松解症，尼氏征可阳性。

• 肝脏病变表现为胆汁淤积性肝炎，可出现黄疸。血淤胆性指标水平升高，而血转氨酶活性水平的变化没有特异性。

• 胃肠道急性移植物抗宿主病起病时，常表现为恶心、呕吐、绿色水样便，腹泻量与肠道累及程度正相关，严重者伴剧烈腹痛、鲜血便；极轻型仅累及上消化道，仅表现为食欲减退、恶心，给予免疫抑制剂治疗有效。

• 黏膜损害：表现为黏膜红斑、水肿、糜烂、溃疡，伴有疼痛。

慢性移植物抗宿主病的临床表现

• 扁平苔藓样疹：初发为紫红色苔藓样丘疹，沿毛囊周围分布，皮肤粗糙。多见于四肢远端，特别是面部和躯干，一般无自觉症状。

• 硬皮病样损害：主要发生于上肢、面部和躯干，为弥漫性红斑水肿、硬化、萎缩，呈硬斑病样表现，常伴有网状红斑和皮肤异色病样改变，但无毛细血管扩张。

• 黏膜损害：口腔黏膜糜烂、溃疡、疼痛及吞咽困难，类似扁平苔藓。眼表现假膜性结膜炎、渗出性结膜炎及干燥性角膜结膜炎，提示预后不良。

• 发热可出现在严重急性移植物抗宿主病的早期。

• 重度急性移植物抗宿主病亦可影响造血系统，引发血小板减少及白细胞降低等。

• 眼睛受损可发生在移植后50天内，包括畏光、结膜出血、伪膜相成和兔眼。

肺损伤

移植后非感染性肺部并发症，与移植物抗宿主病相关，是造血干细胞移植相关死亡的一个主要原因。许多肺部并发症，被认为是移植物抗宿主病反应的表现。许多移植后早期或晚期发生的肺损伤综合征，都与移植物抗宿主病有密切的临床联系，如特发性肺炎综合征、植入综合征、阻塞性细支气管炎、阻塞性细支气管炎伴纤维化性肺炎等。阻塞性细支气管炎多发生于移植后3个月，常与慢性移植物抗宿主病相关，1/3以上的慢性移植物抗宿主病患者。

感染

是移植术后最常见的致命性并发症，加强观察可及时发现感染先兆。

出血性膀胱炎

研究表明急性移植物抗宿主病也可伴有出血性膀胱炎。

血液系统并发症

患者可因造血系统被破坏引发贫血，急性移植物抗宿主病也可出现严重的低丙种球蛋白血症。微血管性溶血尿毒综合征可见于使用环孢素治疗的重症患者。

患者因移植术后出现皮肤、胃肠道、肝脏受累的症状，如皮疹、黄疸、恶心、呕吐等而就诊，通过实验室检查、影像学检查等确诊，并需与植入综合征、肝炎、肝静脉闭塞症等疾病鉴别。

• 移植术后皮肤发红，出现手掌、脚底的皮肤斑丘疹、紫红色苔藓样丘疹、红色皮疹、水疱、表皮剥脱、皮肤溃烂、黏膜黄染、恶心、呕吐等症状时应及时就医。

• 移植术后出现剧烈腹痛、鲜血便、脱水等症状时应立即就医。

患者常因移植术后出现皮肤斑丘疹、黄疸、恶心呕吐等症状而就诊于血液内科。

• 目前有什么症状？（皮肤斑丘疹、黄疸、恶心呕吐、腹泻、黏膜糜烂）

• 症状持续了多久？

• 既往是否有做过移植手术？既往还有何病史？

• 有无家族遗传病史？

• 有无食物药物过敏史？

实验室检查

血象

无特异性改变，以不同程度贫血较多见，多为正细胞正色素性。重症患者可见血小板降低。

常规免疫检查

大都正常，T抑制细胞及T辅助细胞都可减少，可有淋巴细胞转化功能降低，T淋巴细胞缺乏组胺H2受体。

病理活检或皮肤印片

病理活检是移植物抗宿主病的诊断依据，可做皮疹、淋巴结或病灶局部穿刺物或刮除物病理检查。急性移植物抗宿主病的主要病理改变为以CD8+T细胞为主的淋巴细胞浸润，角质形成细胞凋亡周围有卫星样淋巴细胞浸润，即“卫星性坏死"，还可见基底细胞液化变性，交界性皮炎。慢性移植物抗宿主病早期苔藓样变的皮肤病理表现有角化过度、角化不全、棘层水肿、角质形成细胞坏死以及特征性的角质层、棘层、颗粒层增厚、卫星状细胞坏死等。慢性移植物抗宿主病晚期的硬化型改变可见真皮、皮下组织及筋膜层的炎症和纤维化，同时伴有表皮萎缩、皮肤附属器破坏、纤维化等。

Ⅹ线检查

骨骼

病变部位呈虫蚀样改变，甚至巨大缺损，为溶骨性凿穿样损害，形状不规则，呈圆形或椭圆形。脊椎多表现为椎体破坏，偶见椎旁脓肿。下颌骨浸润时牙槽硬板及支持骨破坏，出现漂浮齿征象。

胸部

肺部是最易受累的器官之一。典型改变为肺野透亮度减低呈毛玻璃状，两肺可见弥散的网状或网点状阴影，或在网点状基础上有局限或弥散的颗粒阴影，需与粟粒性结核鉴别，严重者可见弥散性小囊肿肺气肿、气胸、纵隔气肿或皮下气肿等。婴幼儿常见胸腺增大。

移植物抗宿主病可通过病史、临床表现以及相关检查结果明确诊断。

• 有骨髓移植、实质性器官移植或免疫缺陷患者输血、血制品病史。

• 急性期可见麻疹样或猩红热样红斑，出现大疱，尼氏征阳性，全身弥漫性脱屑。慢性期有硬皮病样、扁平苔藓样或皮肤异色症样改变。

• 实验室及其他检查病理变化为急性期表皮全层均可见局灶性淋巴细胞浸润，细胞浸润部位表皮水肿以及散在棘层松解，其间可见“干尸化细胞”及“卫星状细胞坏死”。基底局灶性空疱变性及液化变性。真皮乳头及表真皮交界以淋巴细胞为主的单个核细胞弥漫性浸润。慢性期改变类似扁平苔藓或硬皮病。

急性移植物抗宿主病应与以下疾病急性鉴别：

病毒疹

病毒疹发病前有高热、上呼吸道卡他症状，发疹早期可见特征牲黏膜斑，发疹一般遵循一定顺序，血清特异性抗体检查或凝集试验有助于鉴别。

金黄色葡萄球菌烫伤祥皮肤综合征

好发于5岁以下婴幼儿，有金黄色葡萄球菌感染病史，皮肤出现烫伤样改变，尼氏征阳性。口腔黏膜一般较少受损。组织病理表现为浅层表皮松解。

慢性移植物抗宿主病应与以下疾病急性鉴别：

扁平苔藓

表现为扁平多角形丘疹，表面光滑呈蜡样光泽，可见Wickhan纹，多位于胫前等部位，伴有明显瘙痒。无移植病史。慢性移植物抗宿主病有明确的移植病史。

硬皮病

慢性移植物抗宿主病可表现为硬皮病样皮疹，不易与硬皮病鉴别，硬皮病除皮肤硬化外，有多系统受损表现，雷诺现象（在寒冷或情绪紧张等刺激下，突然发生于指（趾）的皮肤颜色改变）常见，ANA、抗Scl-70、抗着丝点抗体可阳性。无移植病史。

移植物抗宿主病根据分类不同，治疗方法也有所不同，但本病并无特效治疗，主要依靠药物治疗来控制病情，最常用的为糖皮质激素，此外还可通过体外光疗进行治疗，患者需要长期持续性的治疗。

急性移植物抗宿主病的治疗：

• 甲泼尼龙加钙调磷酸酶抑制剂，是急性移植物抗宿主病首选初治方案。甲泼尼龙用药在获得完全治疗反应后缓慢减停。主要毒副作用包括血糖水平升高、骨质疏松、影响发育等，这是制约糖皮质激素长期使用的主要因素。

• 急性移植物抗宿主病的初始治疗反应，是判断急性移植物抗宿主病预后的最重要指标，因为二线治疗的总体疗效仍然令人沮丧。激素治疗早期无效者，应选择其他免疫抑制的治疗方案，因为增高甲泼尼龙剂量，并不能阻止急性移植物抗宿主病的进展。初始给予糖皮质激素十钙调磷酸酶抑制剂联合治疗时，当出现下列情况之一者被认为是治疗无效：治疗3天病情仍进展；治疗7天病情无改善；治疗14天病情未完全缓解。这些患者可接受二线挽救治疗。

• 环孢素难治的急性移植物抗宿主病，可选择他克莫司加甲泼尼松龙。一项研究提示，换用他克莫司有效率为10%(2/20)。糖皮质激素难治的急性移植物抗宿主病，可选择其他免疫抑制治疗。

慢性移植物抗宿主病的治疗：

• 环孢素加泼尼松：是治疗慢性移植物抗宿主病的标准方案。泼尼松治疗至少2周，再根据治疗反应缓慢减停，服药通常持续1年。治疗相关并发症包括：骨质疏松、骨坏死、糖尿病、感染、高血压、体型改变、皮肤萎缩、白内障、情绪波动、睡眠障碍、儿童发育迟缓等。研究提示，外周血的血小板>100×109/L的患者，似乎可单用泼尼松，因为环孢素加泼尼松或泼尼松单用的免疫抑制治疗终止率、二线免疫抑制治疗率及死亡率，差异无显著性。

• 标准方案疗效为50%~55%，其中25%~50%需经免疫抑制剂延长治疗达4年以上。然而慢性移植物抗宿主病自身及长期免疫抑制，将增加并发症的发生率和死亡率。霉酚酸酯治疗激素难治性慢性移植物抗宿主病的有效率在46%~75%，疗效与霉酚酸酯血清低谷水平正相关，主要不良事件是机会性感染。针对B细胞的利妥昔单抗的一些Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，利妥昔单抗对难治性慢性移植物抗宿主病，能取得70%的有效率，感染是仅有的不良事件。西罗莫司的一些临床试验显示，联合使用西罗莫司、他克莫司、糖皮质激素的有效率为63%。

• 间充质干细胞：间充质干细胞(MSC)是免疫隔离性细胞，在特定条件下才具备免疫抑制效应。非清髓异基因干细胞移植的实验提示，受者间充质干细胞增加，能支持长期植入，可耐受供受者抗原；而供者间充质干细胞增加，却与异基因干细胞移植的骨髓排斥增加有关。增加受者间充质干细胞，给予治疗移植物抗宿主病带来一些希望。

• 不相合供者的自然杀伤细胞：实验提示不相合供者的自然杀伤细胞，能杀伤宿主抗原呈递细胞。移植时同时输注体外扩增的不相合供者的自然杀伤细胞，通过杀伤宿主抗原呈递细胞，能减少移植物抗宿主病的发生，同时通过杀伤白血病细胞，能发挥抗白血病效应。

移植物抗宿主病患者一般不采用手术治疗。

体外光疗(ECP)

体外采集受者5×10°白细胞，经给予光活性化合物处理和紫外光A再处理后，细胞可发生凋亡，这些凋亡细胞回输后，被受者APC细胞俘获，从而可触发某种耐受机制，移植前受者接受血液体外光疗处理，可能有助于减少移植物抗宿主病的发生。奥地利Ⅱ期临床试验提示，激素难治性急性移植物抗宿主病患者，受者血液接受体外光疗治疗后，完全缓解率在皮肤、肠道、肝脏分别是82%、61%、61%，完全缓解者预期生存率(59%)显著高于其他患者(11%)。

移植物抗宿主病无法治愈，患者需要长期用药。

移植物抗宿主病占骨髓移植患者主要死因的45%，进行性间质性肺炎是其中常见的死因；慢性移植物抗宿主病患者6年存活率为2%~70%，10年总生存率为42%。

建议移植物抗宿主病患者出院后每月复查两次，复查项目包括血常规、体格检查等，直至病情平稳，逐渐过渡到半年一次。

此病无特殊饮食调理，营养丰富，避免辛辣刺激食物即可。

移植物抗宿主病患者应注意做好自身防护，避免发生感染，移植术后注意休息，不要剧烈运动，不从事重体力劳动工作，注意用药安全。

• 患者外出检查时戴帽子、口罩并注意保暖，做好日常防护，预防感染。

• 患者出院后要保持规律的生活，不能过度操劳，术后半年内避免剧烈活动，恢复顺利可正常工作。

• 术后3日内以卧床休息为主但需翻身，3~5日后可根据病情下床活动。

• 注意饮食卫生、个人卫生，房间定时通风、消毒，预防感冒，尽量不与生病的亲友尤其是呼吸道感染者接触。

• 出现眼部症状时，可使用热毛巾热敷双眼，促进眼部血液循环；尽可能不用手或毛巾揉眼睛，减少对眼的刺激。

• 患者应遵医嘱用药，了解服药的剂量、时间、注意事项，不得随意停药、减药、加药或改服替代药物，勿将药物掰开或碾碎服用。

术后需观察伤口的渗液、渗血情况以及渗液的颜色、气味等；保持敷料清洁、干燥；注意移植器官有无胀痛及压痛等，发现异常及时处理。

移植术后需终身服用免疫抑制剂，患者应认识所服用的药物，熟悉药名、作用、剂量及常见的副作用等，应定期检测免疫抑制剂药物浓度，防止发生排斥反应。

移植物抗宿主病的预防重点在于移植术前适当预防用药，尽量选择人类白细胞抗原相合的供体移植，以及术后做好自身防护，避免感染、外伤，从而减少移植物抗宿主病的发生。

移植物抗宿主病尚无直接有效的筛查手段，建议行移植术的患者遵医嘱定期随诊，如有不适及时就医。

• 移植术前可使用钙调磷酸酶抑制剂如环孢素、他克莫司等，联合短疗程甲氨蝶呤，是目前常用的预防方案。

• 移植手术前，应严格确认人类白细胞抗原的匹配度，在移植前100天内，禁止服用皮质激素及其相关药物。

• 术后半年内尽量减少出入公共场所，外出时时应戴口罩。

• 注意个人安全，做好防护，避免外伤。